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酪氨酸激酶抑制剂对甲状腺的损伤

翻译:田烨 审核:Frank

英文原文:http://www.gistsupport.org/ask-the-professional/thyroid-damage-from-tyrosine-kinase-inhibitors.php

GIST国际支持向一些专家——Patrick Schöffski教授(医学博,公共卫生硕士)和Pascal Wolter(医学博士)——咨询了关于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物(如舒尼替尼)对甲状腺的损害问题,

有关甲状腺和其功能的一些背景信息,请参考:

下面是这些专家的解答。

1.我们是否清楚酪氨酸激酶抑制(TKI)剂对甲状腺损害的机理?

对于甲状腺损害的机理我们知道的很少。甲状腺激素代谢是非常复杂的,不同含量的TKI都可以诱导甲状腺功能减退。解释也许不止一个。文献中关于这个问题有一些假设,但他们都尚未证实。我们团队目前的博士论文的项目中正通过细胞系和动物模型探究其中一些理论。我们正在讨论研究药物对细胞和动物的作用,是为了更好地理解发生甲状腺功能减退的问题的原因。

2.哪些酪氨酸激酶抑制剂对患者有作用效果?有作用的患者比例是多少?

我们观察到很多TKI都会影响甲状腺功能,但公开的数据都或多或少限于索拉非尼和舒尼替尼这两种TKI。要解释这些报告很困难,因为在大多数研究的研究方法有差异(有些是回顾性的,一些前瞻性,少数患者的研究,“甲状腺功能异常”各种定义也不同,包括病人不同的肿瘤类型,…)。这些额外因素可能是相关的,但是在大多数已公布的文献中并没有充分报道;这些额外因素是患者的既往病史(如使用细胞生长抑制素等药物会影响甲状腺),或之前颈部区域已经暴露于放射治疗区 。根据我们自己的GIST患者或肾细胞癌的数据,使用舒尼替尼的患者中大约有三分之一出现甲状腺功能低下,需要使用激素替代。实验舒尼替尼的患者有三分之一只是偶尔出现TSH(促甲状腺激素)升高,而不需要替代疗法。其余的将不会出现任何甲状腺功能低下的问题。从我们手上的数据来看,甲状腺功能异常的患者中,肾细胞癌患者比GIST的患者更严重,这在较大的病人群体中得到证实。接受索拉非尼的患者中甲状腺功能障碍的发生率似乎是更低,其中13%的患者需要治疗和37%的患者偶尔出现TSH升高。其它TKI还没有可靠数据。

3.经过治疗后多久会出现这种情况?是不是只要患者留在TKI治疗就应该持续监测?

在患者使用TKI进行治疗时,甲状腺功能异常发生非常早,平均时间4周内就会出现TSH升高的情况。监测和测试的频率的时间时机取决于所给的药物(发病率随着药物变化而变化)和给药的日程安排(连续与不连续给药)。对于使用舒尼替尼进行治疗的患者,我们已经提出了算法——如何筛选以及何时给患者使用替代激素。我们建议在前四个治疗周期中的第1天和第28的进行筛查,如果在周期中没有甲状腺功能异常的迹象,筛查的时间间隔可以延长。是否与筛选下去应根据第28天甲状腺功能检查结果(TFT)而做决定,治疗决策应该基于第一天的甲状腺功能情况(是否使用舒尼替尼可根据传统的时间安排4星期服用,2个星期停用)。

4.如果病人停止药物,药效是否可逆?

至少在早期治疗周期过程中,舒尼替尼引起的甲状腺功能异常似乎是可逆的。实验室里面涉及甲状腺功能问题的异常或临床症状,在较短的时间计划内或计划外的疗程间隔中甚至可以恢复正常的(后者在GIST的背景下不推荐)。在另一方面,我们也看到了一些很多甲状腺功能异常的患者出现了甲状腺体积显著减少的情况。这可能是,在这种情况下甲状腺功能没有完全恢复,但我们没有证据证明这一点。在患者使用舒尼替尼的时间计划为4周服药、2周不服药时,我们认为,在连续的周期的第1天TFT(甲状腺功能检查结果)异常的充分表明该甲状腺的修复能力可能已经耗尽,但这个理论也需要做进一步的系统研究。在后一组实验中,患者长期激素替代疗法可能是必须的,这通常可以承受。

5.如果患者的甲状腺永久损坏,能不能一直服用甲状腺素替代药物进行治疗?

是的,没有任何问题,因为全世界成千上万的其他甲状腺疾病患者都在这么做。

6.Wiesli实验室的施密德等人的论文(2004年,2006年)讨论了VEGF(血管内皮成长因子)和IGF1(胰岛素样生长因子)水平对甲状腺素管理的影响。其数据表明针对原发性甲状腺机能减退使用甲状腺素替代疗法,IGF1和VEGF会增加。此外,您的团队(加菲等人,2008年)提出了这样的一个可能性,即索坦能够产生某些好的效果是由于甲状腺激素耗竭。在您看来,这些质疑是否合理,即甲状腺功能减退状态的改善会有效的反驳VEGF或IGF抑制剂的治疗效果?

这个怀疑的合理的,但这只是一些基于文献和个人经验的不充分的证据。这种理论的证据是少的。目前我们建议遵循甲状腺激素替代建议,可以看我们在《BR J Cancer》杂志发表的论文。如今,我们倾向于使用激素替代疗法这种温和的疗法,通过激素替代来降低TSH水平。我们给这些患者使用激素替代疗法,高TSH、低T3、低T4的患者,高TSH,正常T3 / T4的 患者,这些患者都有典型的甲状腺功能减退症状。我们的目标是降低TSH含量到大约10 MIU / L。这些建议是根据临床经验提出的,还需要进一步系统地评估,不干预前瞻性临床试验正常探讨。

7.在你的小组的研究中(英国癌症杂志2008, 99(3):448-454),能不能记录是否使用舒尼替尼导致的甲状腺功能减退的疗法是否有改善其他功能的作用(例如,是否有患者出现这些情况,疲劳程度得到改善、高血压下降、改善LVEF、改善肾功能,等等?)

有在文献中的初步数据表明,一般情况下激素取代疗法可以降低血压,可以改善血脂和改善肾和心脏功能。因此,理论上甲状腺激素替代疗法对动脉血压、左心室心脏功能或肾功能都可能有影响。我们也发现,激素替代疗法可以改善疲劳,但是并不是在所有的患者都出现这种情况,目前也没有正式的研究数据可以解决这个问题。


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